Малигнен меланом - акценти от ESMO 2022

Нова стратегия за лечение с персонализирана клетъчна терапия значително подобрява преживяемостта без прогресия в сравнение със стандартната имунотерапия при пациенти с напреднал меланом

При пряко сравнение със стандартните грижи, тумор-инфилтриращите лимфоцити показват клинична ефикасност дори при пациенти, които са рефрактерни на анти-PD-1 лечение. Презентация на президентския симпозиум на конгреса на ESMO 2022 г. представи резултати от огромно клинично значение за тумор-инфилтриращите лимфоцити (TIL) при напреднал меланом, което предполага потенциален нов стандарт за лечение. В рандомизирано, многоцентрово, отворено проучване фаза III, TIL намаляват наполовина риска от прогресия в сравнение с ипилимумаб (3 mg/kg на всеки 3 седмици, 4 дози), със средна преживяемост без прогресия (PFS) от 7,2 месеца спрямо 3,1 месеца, съответно (коефициент на риск 0,50; 95% доверителен интервал [CI] 0,35–0,72; p<0,001) при средно проследяване от 33,5 месеца за TIL (n=84) и 33,0 месеца за ипилимумаб ( n=84) пациенти с неоперабилен стадий IIIC–IV меланом (LBA3).
Повечето от пациентите (86%) са били рефрактерни на лечение с анти-PD-1. Общият процент на отговор (ORR) с TIL и ипилимумаб е съответно 48,8% и 21,4%, със съответния процент на пълен отговор (CR) от 20,2% и 7,1%. Числено, средното общо време на преживяемост е по-дълго с TIL (25,8 месеца спрямо 18,9 месеца; HR 0,83; 95% CI 0,54–1,27), но не достига статистическа значимост (p=0,39). В проучването пациентите са стратифицирани по BRAFV600 статус, линия на лечение (първа или втора). Първичната крайна точка е PFS.
Проф. Джордж Кукос от Института за изследване на рака Лудвиг към Университета в Лозана и Университетската болница в Лозана Център Hospitalier Universitaire Vaudois, Швейцария сподели, че това са първите резултати от рандомизирано сравнение между TILs и имунотерапия при всеки тип тумор. „TIL клетъчната терапия (ACT) съществува от почти 20 години, с многобройни доклади от отделни центрове за нивата на отговор при меланома, вариращи от ниски проценти до 50%. Досега обаче нито едно проучване не е опитвало рандомизиране спрямо стандарт на грижа." Той отбеляза и че комбинация от CTLA-4 и блокада на PD-1, а не ипилимумаб се счита за стандарт за лечение сега.
Също така, повечето предишни проучвания на TILs са проведени при пациенти, които не са били на имунотерапия. „В проучването по-голямата част от пациентите са имали заболяване, което не е реагирало на анти-PD-1 терапия, което потвърждава, че може да се постигне висока степен на отговор при пациенти с анти-PD-1 рефрактерно заболяване“, казва Кукос. Със свързания с TIL ORR повече от два пъти по-висок от постигнатия с ипилимумаб и честота на CR почти три пъти по-висока, той смята, че последиците от резултатите за медицинската общност и за пациентите са ясни, особено след като CRs след TIL ACT са били свързани с продължителен и дълъг отговор на лечението и потенциално излекуване.
Важна следваща стъпка в изследването на TIL е идентифицирането на правилните пациенти, които да бъдат включени в бъдещи клинични изпитвания. Намирането на пациенти, които е вероятно да имат най-голяма полза, е особено важно с оглед на токсичността, свързана с режима.

Неоадювантен срещу адювантен пембролизумаб при резециран стадий III-IV меланом (SWOG S1801)

Във фаза II проучване SWOG S1801, пациентите с меланом в стадий IIIB–IV, получаващи пембролизумаб преди и след операцията, са имали подобрена преживяемост без събития (EFS) в сравнение с тези, получаващи същия брой цикли на пембролизумаб само в адювантна среда (HR 0,59, 95% CI 0,40–0,86).
Значителният 2-годишен процент на EFS е 72% в неоадювантното рамо (n = 159) в сравнение с 49% в адювантното рамо (n = 154). Събития, свързани с тумора — включително прогресия на заболяването, забавяне на адювантната терапия и рецидив на меланома се наблюдават при 38 пациенти в неоадювантното рамо и 67 пациенти в адювантното рамо. 12 пациенти са имали прогресия на заболяването, която изключва операция, а 10 пациенти са имали остатъчно заболяване или са развили метастази преди адювантната терапия в неоадювантното рамо. За сравнение, 17 пациенти в адювантното рамо са имали остатъчно заболяване или са развили метастази преди започване на терапията.
Пембролизумаб в неоадювантното рамо също подобрява EFS във всички ключови подгрупи в сравнение с адювантната група. По-специално, пациентите на 66 или повече години са имали HR от 0,4 (95% CI, 0,21-0,74), пациентите от мъжки пол са имали HR от 0,48 (95% CI, 0,29-0,8), пациентите със стадий IIIC на заболяването са имали HR от 0,4 (95% CI, 0,22-0,75), а пациентите с BRAF-мутирало заболяване са имали HR от 0,44 (95% CI, 0,21-0,91). Общата преживяемост също е разгледана в проучването, но данните не са зрели към момента на представяне, като в проучването са докладвани само 36 смъртни случая (HR, 0,63; 95% CI, 0,32-1,24; P = ,18).

Tebentafusp показва обещаваща клинична активност с приемлив профил на безопасност при пациенти с метастатичен увеален меланом

Увеалният меланом е най-честият очен рак при възрастни, представляващ приблизително 3–5% от всички меланоми (Nat Rev Dis Primers. 2020; 6:24). До 50% от пациентите с първичен увеален меланом ще развият метастази. Tebentafusp, биспецифичен gp100 пептид-HLA, се очертава като първата възможност за системно лечение, показваща полза за общата преживяемост (OS) при метастатичен увеален меланом (mUM) и беше одобрен от FDA и EMA на САЩ в началото на 2022 г. въз основа на благоприятни резултати в сравнение с избраната от изследователя терапия от рандомизираното проучване фаза III IMCgp100-202 при нелекуван преди това mUM (202 проучване) (N Engl J Med. 2021;385:1196–1206).  На конгреса бе представено едноцентрово ретроспективно кохортно проучване, което изследва оптималната последователност на лечение на tebentafusp и имунните чекпойнт инхибитори (ICI; анти-PD-1 +/- анти-CTLA-4) при пациенти с mUM. Сред 10 пациенти, които са получили tebentafusp преди ICI (T-I), има един частичен отговор (PR), 3 пациенти са имали стабилно заболяване (SD) и 6 са имали прогресиращо заболяване (PD). При 10 пациенти, получаващи ICIs преди tebentafusp (I-T), имаше 2 SD и 8 PD (p=0,63 между групите). Средната преживяемост без прогресия от започване на ICI е значително по-дълга в кохортата T-I, отколкото в кохортата I-T (2,86 месеца; 95% доверителен интервал [CI] 2,37–не е наличен [NA] спрямо 2,35 месеца; 95% CI 0,92–NA; p =0,046). Няма значителна разлика между T-I и I-T кохортите в средната OS от началото на първото лечение (21,47 месеца; 95% CI 15,78–NA спрямо 16,88 месеца; 8,52–NA; p=0,38). – NA; р=0,38).
„Лечението с tebentafusp преди ICI може да бъде по-благоприятната последователност и от биологична гледна точка може да се предположи, че привличането на Т-клетки към тумора с tebentafusp, последвано от анти-PD-1 или анти-PD-1/анти- CTLA-4 комбинация за активиране на Т-клетките би била логичният ред“, казва д-р Калийн Бол от Медицинския център на университета Radboud, Ниймеген, Холандия, като признава, че е трудно да се проведат големи клинични проучвания с такъв рядък тип тумор. „Допълнителни сравнителни анализи, базирани на по-голяма кохорта, ще бъдат полезни за насочване на решения относно последователностите на лечение“, добавя тя.
Tebentafusp може да се използва само за подгрупа пациенти, които са HLA-A*02:01-положителни – приблизително 40–50% от пациентите от бялата раса. Пациентите трябва също така да бъдат в задоволително общо състояние, за да получат това интензивно лечение.  Очаква се скоро. лечението с tebentafusp да бъде реимбурсирано и в България.
„Имунните чекпойнт инхибитори никога не са показвали OS полза във фаза III клинично изпитване при увеален меланом. Тъй като те са одобрени за кожен меланом, те се прилагат в няколко страни като стандартно лечение за mUM, но официално няма стандартно лечение за тези пациенти“, отбелязва Бол. Тъй като имунните чекпойнт инхибитори са показали отговор при някои пациенти с mUM, макар и по-малък в сравнение с кожния меланом, Bol вярва, че те трябва да се имат предвид при HLA-A*02:01-отрицателни пациенти с mUM, тъй като остава незадоволена нуждата от специфично лечение за тези пациенти.
Второ проучване, представено на конгреса, предоставя сравнение на тебентафусп или пембролизумаб спрямо комбинацията ипилимумаб/ниволумаб при пациенти с нелекуван mUM, базирано на проучването 202 и изпитването GEM-1402 на ипилимумаб/ниволумаб . Коригираната OS предпочита tebentafusp пред ipilimumab/nivolumab (коефициент на риск [HR] 0,43; 95% CI 0,29–0,6) с 1-годишна OS 74% спрямо 50%.
Бол счита тези данни за полезни при липсата на рандомизирано проучване фаза III. „Сравнението на tebentafusp с ипилимумаб/ниволумаб е особено интересно, тъй като изглежда, че ипилимумаб/ниволумаб постига по-висок процент на отговор на ОS, отколкото анти-PD-1 самостоятелно“, казва тя. „Tebentafusp изглежда е по-благоприятен пред ipilimumab/nivolumab, което е неочаквано въз основа на ниските нива на отговор при tebentafusp. В проучването GEM-1402 нивата на отговор с ipilimumab/nivolumab са малко по-високи, отколкото виждаме с tebentafusp, така че бихте очаквали ipilimumab/nivolumab да се справи по-добре, но tebentafusp изглежда по-добър въз основа на този анализ. Това е доста интересно, тъй като обикновено бихте считали отговора за най-важния предиктор за дълго оцеляване.
Резултатите от трето проучване, проучване фаза II IMCgp100-102 (102 study) с едно рамо, разкриват, че най-силните изходни предиктори за дългосрочна (≥2 години) ОS при пациенти с mUM, получаващи терапия с tebentafusp, са ниската серумна лактат дехидрогеназа , алкална фосфатаза и циркулираща туморна (ct) ДНК и ниско съотношение М2 макрофаги:CD3+ Т-клетки. Резултатите също предполагат, че намаляването или изчистването на ctDNA може да бъде по-добър ранен сурогат на дългосрочна обща преживяемост, отколкото радиологичния отговор. Коментирайки тези резултати, Бол предупреждава, че „не знаем дали тези изходни характеристики са предиктори за отговора на лечението или са просто прогностични фактори, тъй като тези данни се основават на пациенти с mUM в проучване 102, всички от които са получили tebentafusp.“ Бол би се заинтересувал да види същия анализ, проведен за рандомизираното 202 проучване при пациенти с нелекуван преди това mUM, за да провери дали това са само прогностични фактори или са предсказващи отговора на лечението с tebentafusp. Тя смята, че логично намаляването на ctDNA би корелирало с отговора и дългосрочната OS, но подчертава, че тъй като tebentafusp понастоящем е единственото лицензирано лечение за тази група пациенти, данните за изходните предиктори за отговора на лечението може да не са полезни при определяне на лечението.
В заключение, tebentafusp осигури първото специфично лечение с полза за преживяемостта на пациенти с HLA-A*02:01-положителен mUM. След одобрението си tebentafusp променя пейзажа на лечение на пациенти с метастатичен увеален меланом, но остават много въпроси.

Библиография:
  1. Haanen J, et al. Treatment with tumor-infiltrating lymphocytes (TIL) versus ipilimumab for advanced melanoma: results from a multicenter, randomized phase 3 trial. ESMO Congress 2022, LBA3
  2. Sato T, et al. Long-term survivors on tebentafusp in phase 2 trial of previously treated patients with metastatic uveal melanoma. ESMO Congress 2022, Abstract 843P
  3. Piulats Rodriguez JM, et al. A propensity score weighted comparison of tebentafusp or pembrolizumab versus combination ipilimumab and nivolumab in untreated metastatic uveal melanoma. ESMO Congress 2022, Abstract 823P
  4. Koch EC, et al. Outcomes of immune checkpoint inhibitors in patients with metastatic uveal melanoma treated with tebentafusp. ESMO Congress 2022, Abstract 831P




Българска Асоциация по Медицинска Онкология