Карцином на жлъчните пътища (КЖП) – скоро нов гайдлаин! Комбинирана ИТ-ХТ на първа линия. Молекулярно тестуване – основно при лечението във всички стадии.

Карцином на жлъчните пътища (КЖП) – скоро нов гайдлаин! Комбинирана ИТ-ХТ на първа линия. Молекулярно тестуване – основно при лечението във всички стадии.

Развитието на молекулярното тестуване, приложението на имунотерапия и проспективните данни за 2-ра линия ХТ са най-важните акценти от ESMO2022 в областта на туморите на жлъчните пътища. По отношение на адювантната терапия няма съществени новости – prof. Jennifer Knox спомена изнесените по-рано тази година резултати от проучването STAMP (Yoo et all, 2022), при което НЕ се доказва ползата от интензифициране на постоперативното лечение чрез комбинирана ХТ (GemCis). Същия въпрос се разглежда и в проучването ACTICCA сравняващо GemCis и Capecitabine, което още набира пациенти. Позитивно обаче е японското изследване ASCOT (Ikeda et al. 2022), демоснтриращо ползата от адювантното приложение на S1. Това е първото позитивно проучване в областта след BILCAP (Primrose et al, 2018) - проучването полагащо досегашния стандарт (6 месечно адювантно приложение на Capecitabine). 
Много изследвания текат по отношение на неоадювантнaта терапия, тъй като липсват проспективни данни в областта. Проучва се ролята на ХТ, ЛХТ, локални методи и техни комбинации, прилагане на чек-пойнт инхибитори (Durvalumab) в комбинация с ХТ (GemCis, Gem/Abraxane/Platinum), както и използването на тергетни молекули и по-специално FGFR инхибитори (Infigratinib) при наличие на FGFR2 фузии. 
При авансирало заболяване крайъгълен камък на лечението е молекулярното тестуване като налични таргетируеми мутации се откриват в около 40% от пациентите с тумори на жлъчните пътища (FDGFR2, IDH1/2, HER2, MDM2 amplifications, BRAF, NTRK, NRG1) и вече има набор от ефективни таргетни медикаменти за тези пациенти FGFR, IDH-1, TRK, BRAF/MEK, HER-2 инхибитори. За момента като втора линия са одобрени от ЕМА и FDA TRK инхибиторите larotrectinib и entrectinib и FGRR инхибитора pemigatinib, а IDH-1 инхибитора ivosidenib, FGFR инхибитора infigratinib и няколко анти-HER2 медикамента са одобрен от FDA при прогресия на първа линия, но се очакват данни от приложението им по-ранно в хода на болестта. Интересни данни бяха показани по отношение на нов FGFR2 инхибитор (RLY-4008), инхибиращ единствено FGFR2 без действие върху FGFR1 за разлика от останалите налични FGFR2 инх. (Pemigatinib, Infigratinib, Futibatinib). Резултатите от II-ра фаза проучването ReFocus са доста обнадеждаващи със 100% disease control rate (DCR), 88.2% overall response rate (ORR). Първата линия системно лечение обаче си остава GemCis или монотерапия с Gemcitabin при ECOG PS 2. Тук имаше дискусии по отношение на продължителността на първата линия ХТ дали да се спре след 6-месечно лечение или да се продължи до прогресия – тема, по която няма категоричен единодушен отговор. Dr. Vogel от Хановер би провеждал първа линия ХТ до прогресия, подчертавайки, че така или иначе PFS на 1-ва линия е около 8месеца и би предпочел включването на локални методи по възможност, отколкото терапевтини ваканции. И все пак тези решения зависият от общото състояние на пациента, хода на болестта и страничните ефекти от провежданата терапия. Има позитивни опити за интензификация на първата линия като добавянето на S1 към стандартната ХТ провеждано в Япония с подобряване на OS или nab-paclitaxel, но се чакат дефинитивните резултати в близко бъдеще. Като втора линия опциите зависият от наличието на таргетируема мутация. При липса на такива възможноста за пациентите е провеждане на ХТ FOLFOX или FOLFIRI. По време на конгреса бяха показани данни за качеството на живот на пациентите от проучването ABC-06, изследващо 2-ра линия FOLFOX спрямо най-добри поддържащи грижи. Въпреки неособено удовлетворяващия ефект по отношение на общата преживяемост (OS на 6м 35.5% vs 55.6%, на 12м – 11.4% vs 25.9%) няма данни за влошаване на общото състояние на пациентите провеждащи ХТ, а напротив надлюдава се подобряване в качеството на живот. Във връзка с Irinitecan-базираните режими бяха представени финалните данни от NIFTY – IIb фаза рандомизирано отворено проучване демонстриращ подобряване на PFS (4.2m vs 1.7m, p=0,004) и OS (8.6m vs 5.3m, p=0,02),  при пациенти провеждащи 2-ра линия 5-FU+liposomal Irinotecan в сравнение с монотерапия с 5-FU. По отношене на локланите терапии – няма категорични данни в тяхна полза, но се препоръчва особено при иХЦК (интрахепатален холангиокарцином) да се обмислят като възможност при подходящи пациенти.  Имунотерапията с PD-1 инхибитори е на хоризонта, като Durvalumab вече има регистрация от FDA от септември 2022 при локално авансирали и метастатични тумори на жл.пътища на базата резултатите от TOPAZ-1 като в хода на ESMO 2022 бяха представени обновените данни от проучването. Това е 3-та фаза рандомизирано, изследващо ефекта от добавяне на имунотерапия (Durvalumab) към стандартната ХТ при пациенти с авансирал карциом на жлъчните пътища. Дългосрочното проследяване на пациентите доказва подобряване на OS 23.6% срещу 11.5% на 24 месец в полза на комбинирания режим във всички проследявани групи, независимо от местоположението (интрахепатален-, екстрахепатален ХЦК, карцином на жлъчния мехур), стадия на болестта, етническата принадлежност, състоянието на заболяването към момента на включване в проучването и без изненади по отношение на токсичността. Скоро се очаква и резултата от KEYNOTE-966, където се проследява ефекта от Pembrolizumab за същата група пациенти в комбинация със стандартната 1-ва линия ХТ. Освен това Pembrolizumab има вече FDA регистрация в случайте на дефицит на MMR (dMMR), микросателитна нестабилност (MSI – high) и висок туморен товар (TMB>/=10mut/Mb) и е опция за пациентите с авансирал карцином на жлъчния мехур, прогресирали на предходно лечение. Като цяло въпреки бавния прогрес от последните години има новости и напредък дори и в такава рядка област като туморите на жлъчните пътища, като се очаква скоро обновление на ESMO гайдлайна, който не е променян от 2016 година.
 
Changhoon Yoo et al, Adjuvant gemcitabine plus cisplatin (GemCis) versus capecitabine (CAP) in patients (pts) with resected lymph node (LN)-positive extrahepatic cholangiocarcinoma (CCA): A multicenter, open-label, randomized, phase 2 study (STAMP).Journal of Clinical Oncology 2022 40:16_suppl, 4019-4019
 Masafumi Ikeda et al, Adjuvant S-1 versus observation in curatively resected biliary tract cancer: A phase III trial (JCOG1202: ASCOT), Journal of Clinical Oncology 2022 40:4_suppl, 382-382
John N Primroseet al, Capecitabine compared with observation in resected biliary tract cancer (BILCAP): a randomised, controlled, multicentre, phase 3 study,The Lancet Oncology, 2019, Pages 663-673, ISSN 1470-2045,
Hollebecque et al, Efficacy of RLY-4008, a highly selective FGFR2 inhibitor in patients (pts) with an FGFR2-fusion or rearrangement (f/r), FGFR inhibitor (FGFRi)-naïve cholangiocarcinoma (CCA): ReFocus trial, Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S808-S869. 10.1016/annonc/annonc1089
A. Lamarca et al. Second-line FOLFOX chemotherapy versus active symptom control for advanced biliary tract cancer (ABC-06): a phase 3, open-label, randomised, controlled trial, The Lancet Oncology, Volume 22, Issue 5, 690 - 701
Yoo, C. et al. Final results from the NIFTY trial, a phase IIb, randomized, open-label study of liposomal Irinotecan (nal-IRI) plus fluorouracil (5-FU)/leucovorin (LV) in patients (pts) with previously treated metastatic biliary tract cancer (BTC), Annals of Oncology, Volume 33, S565
Vogel A, et al. Nal-IRI and 5-FU/LV compared to 5-FU/LV in patients with cholangio- and gallbladder carcinoma previously treated with gemcitabine-based therapies (NALIRICC – AIO-HEP-0116). ESMO Congress 2022, Abstract 53MO 
Oh DY, et al: Updated overall survival (OS) from the phase III TOPAZ-1 study of durvalumab (D) or placebo (PBO) plus gemcitabine and cisplatin (+ GC) in patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC), Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S19-S26. 10.1016/annonc/annonc1036